Pada tahun 2001, Honda meraih gelar juara dunia kelas utama dengan NSR500, mengungguli Yamaha dan Suzuki dalam klasemen konstruktor. Musim tersebut juga menandai kebangkitan Valentino Rossi sebagai juara dunia setengah liter, mengalahkan Max Biaggi dan Loris Capirossi. Era 500 berakhir pada tahun tersebut sebelum diperkenalkannya prototipe mesin 990 cc empat-tak MotoGP pada 2022. Honda meluncurkan RC211V sebagai motor MotoGP pertama mereka, meraih kesuksesan hingga 2006 kecuali pada 2005 yang dimenangi oleh Yamaha. Dani Pedrosa menjadi sorotan pada tahun 2008 dengan Honda RC212V.
Perubahan peraturan teknis pada 2007 menghadirkan motor 800 cc, yang dikenal sebagai ‘hukum Pedrosa’. Estetika RC212V baru lebih menarik daripada kompetitif. Setelah empat tahun tanpa gelar pabrikan, Honda meraih keberhasilan dengan kedatangan Casey Stoner pada 2011. Sejak itu, RC213V muncul sebagai motor paling dominan setelah diperkenalkan pada 2012, memberikan Honda gelar juara dunia pabrikan. Marc Marquez turut membantu Honda meraih kemenangan beruntun dalam MotoGP sebelum kalah pada 2015.
Ketika Ducati merebut perhatian dan cedera Marquez pada 2020, Honda mengalami penurunan prestasi yang berdampak pada absennya gelar juara dunia konstruktor dalam enam tahun terakhir. RC214V, motor masa depan Honda, akan diperkenalkan pada 2027 dengan perubahan teknis baru. Honda berusaha keras untuk keluar dari krisis dan meningkatkan prestasinya di MotoGP. Pabrikan lain tetap menggunakan nomenklatur yang ada, seperti KTM dengan RC16, Aprilia dengan RS-GP dan Yamaha dengan YZR-M1. Ducati tetap menggunakan Desmosedici GP sebagai nama motornya.
